La serie gira en torno a la vida de Lucas y Nathan Scott, dos hermanos que han corrido diferente suerte al criarse en ambientes distintos.
En Tree Hill, un pequeño pueblo de Carolina del Norte, Nathan Scott (James Lafferty, Una vez más) y Lucas Scott (Chad Michael Murray, Las chicas Gilmore, Dawson crece) parecen tener poco en común salvo su amor por el baloncesto. Pero les guste o no, los dos jóvenes están unidos por el destino ya que comparten al mismo padre, el rico hombre de negocios Dan Scott (Paul Johansson, John Q, Sensación de vivir). Nathan, arrogante y seguro de sí mismo, es la estrella del equipo de baloncesto de su instituto y ha contado con el apoyo y la seguridad económica de su padre todo el tiempo. Por su parte Lucas, tímido y tranquilo, se conforma con jugar en la calle a su deporte favorito y ha crecido protegido por su madre, que ha permanecido soltera tras ser abandonada por Dan nada más enterarse de que estaba embarazada.
Dan, el padre de Nathan, y Karen (Moira Kelly, El Ala Oeste de la Casa Blanca) , la madre de Lucas, fueron novios en el instituto. Cuando Karen se entera de su embarazo en el último curso, queda profundamente desilusionada con la decisión de Dan de abandonar Tree Hill y aceptar una beca de baloncesto para la universidad. Karen permanece en el pueblo y cría a su hijo Lucas sola, aunque mantiene la amistad del hermano mayor de Dan, Keith (Craig Sheffer, El río de la vida) que será como la figura del padre para Lucas. Cuando el sueño de Dan de ser una estrella del baloncesto se rompe, decide regresar a Tree Hill con su mujer, a la que ha conocido en la universidad, y su nuevo hijo Nathan. Ahora, años después Dan revive el sueño de convertirse en un gran jugador de la mano de Nathan, y no va a permitir que nada ni nadie se interponga. Sin embargo, Keith decide interceder por Lucas y habla con el entrenador Whitey Durham (Barry Corbin, Doctor en Alaska) sobre la posibilidad de que éste entre en el primer equipo como jugador, a pesar del conflicto que eso podría ocasionar entre ambos hermanos. Whitey, en cierto sentido, se siente en la obligación de aceptar a Lucas en el equipo, tanto por su buen juego como por su pasado, ya que Whitey fue entrenador de Dan y quien le ofreció la posibilidad de seguir estudiando con una beca de baloncesto, motivo por el cual Dan abandonó a Karen.
Tras crecer separados, Lucas y Nathan deben afrontar una nueva situación en la que sus vidas convergen. Serán compañeros de equipo, a pesar de que Dan y Nathan hacen lo posible porque Lucas no se incorpore, y además se van a enfrentar por la especial relación que une a Lucas y Peyton (Hilarie Burton), novia de Nathan. Pero Peyton no será la única chica que los enfrente, la mejor amiga de Lucas, Haley (Bethany Joy Lenz) y la mejor amiga de Peyton, Brooke (Sophia Bush) también entran a formar parte de la especial rivalidad que une a estos hermanos.
Uno de los ingredientes más destacados de la serie, junto a su joven reparto, es la música. Todos los capítulos hacen referencia a diversos grupos musicales del rock, música de la que una de las protagonistas (Peyton) es muy aficionada. Además todos los títulos de los episodios están sacados de títulos de canciones no sólo de nuevos grupos del panorama musical si no también de otros conocidos como Lenny Kravitz, Ryan Adams o Sheryl Crow, que además aparece en uno de los capítulos interpretando uno de sus temas.
Déjate seducir por One Tree Hill, una serie en la que sus jóvenes protagonistas buscan su lugar en el mundo, mientras los adultos deben afrontar sus decisiones del pasado y las consecuencias que han tenido en sus vidas.