Después de que Karen decidiera ir en su yate hasta aguas caribeñas para cumplir la última voluntad de su difunto esposo, Will y Jack se ofrecieron a acompañarla para así poder disfrutar los tres de unas vacaciones. Grace, que ya le prometió a Leo acompañarlo a Guatemala, también quería apuntarse a este viaje, por lo que finalmente Leo se marchó a Guatemala con su colega, la atractiva Doctora Danielle Morty.

Así es como terminó la quinta temporada, y a partir de ahora, descubriremos como Will y Jack se despiertan en la misma cama, desnudos y sin recordar lo qué sucedió la noche anterior en el yate...

Mientras tanto, Grace encuentra en la maleta de Leo una carta de amor de su compañera de trabajo, con lo que empieza a dudar de la fidelidad de su marido y Karen sobrevive una noche luchando por su vida en un bote repleto de marineros rusos. Menos mal que en el "pack de salvamento" está incluida Rosario...

Si en temporadas anteriores ya aparecían en pequeños papeles Woody Harrelson, Cher, Ellen DeGeneres y el director Sydney Pollack, en ésta las colaboraciones especiales incluyen, entre otros, a Mira Sorvino, Chloë Sevigny, Geena Davis, John Cleese o Jennifer López, cuyo papel es una parodia de ella misma. Desde un primer momento, Jennifer accedió a interpretar dicho papel sin problema, ya que le encanta la serie.