El verano está llegando a su fin y Blair (Leighton Meester), Chuck (Ed Westwick), Nate (Chace Crawford), Serena (Balke Lively, Uno para todas), Dan (Penn Badgley) y Jenny (Taylor Momsen) están apurando los últimos días del período estival en el que las fiestas, el sexo y la amistad son los principales protagonistas. Blair ha entablado una nueva relación con James (Patrick Heusinger). Aunque Blair inicialmente no muestra mucho interés por él, cuando James le revela que en realidad se llama Marcus Beaton y que es un Lord inglés, va a cambiar de opinión y estará más que interesada en el título nobiliario. Mientras Chuck quiere recuperarla y va a hacer todo lo posible porque la relación con Marcus fracase, pero no tendrá éxito. Por su parte, Serena ha pasado el verano sola tras romper con Dan y éste se ha quedado en Nueva York comportándose como todo un playboy, que no para de tener una cita tras otra. Nate mantiene una relación con Catherine Mason (Madchen Amick, Twin Peaks),una mujer casada y madrastra de Marcus. Pero pronto la relación quedará al descubierto y tanto Catherine como Marcus serán unos farsantes que desaparecerán de la vida de Nate. Mientras tanto, Jenny se encuentra trabajando en la empresa de Eleanor Waldorf, como diseñadora. Cuando una joven modelo, Agnes (Willa Holland), la convence de que Eleanor ha estado robando los vestidos de Jenny, ésta decide renunciar. Junto con Agnes intentan crear una nueva línea de moda con el nombre de Jenny. Mientras, ésta y Nate comienzan una corta relación, lo que causa que Vanessa se ponga celosa y termine su amistad con Jenny.

Rufus vuelve de su gira veraniega y Lily de su luna de miel con el padre de Chuck, a pesar de que el destino parece que no va a volver a unir sus destinos, los diversos acontecimientos van a reunirlos de nuevo y Lily hará una sorprendente declaración que pondrá en peligro la relación que Serena y Dan tratan de retomar.

Además los chicos empiezan el último curso en el instituto y tienen que decidir a qué universidad quieren asistir lo que creará varias rivalidades sobre todo entre Serena y Blair que verán como su amistad se ve en peligro nuevamente. Por si esto fuera poco tratarán además de descubrir la identidad de Gossip Girl. ¿Conseguirán desenmascararla?

Además de los personajes protagonistas, en la segunda temporada se incorporan Catherine Mason (interpretada por Mädchen Amick), Lord Marcus Beaton (interpretado por Patrick Heusinger), Aaron Rose (John Patrick Amedori), el nuevo interés amoroso de Serena, Agnes Andrews (Willa Holland), la nueva amiga modelo de Jenny, la cual hará que saque su lado salvaje y Cyrus Rose (Wallace Shawn), el padre de Aaron y el nuevo amor de Eleanor Waldorf.

Gossip Girl ha sido renovada para una tercera temporada (con 24 nuevos episodios) y vuelve a la CW el 14 de septiembre de 2009. Ya se han confirmado las incorporaciones al cast de Hillary Duff (Lizzie McGuire) y Joanna García (Sobreviviendo a los ricos) y también hubo rumores sobre la incorporación permanente de Michelle Trachtenberg (Buffy, cazavampiros), que ha aparecido en las dos primeras temporadas, pero finalmente ésta protagonizará una nueva serie, Mercy.