El agente Jack Malone (Anthony LaPaglia), es un duro pero compasivo, avezado y astuto profesional, dirige un departamento especial del FBI en Nueva York, conocido como la Unidad de Desaparecidos, siendo conocedor de que cada segundo cuenta cuando alguien desaparece. La única responsabilidad de todo el equipo es encontrar a personas desaparecidas aplicando técnicas psicológicas avanzadas, destapando cada capa de la vida de las víctimas y siguiendo su paradero en un esfuerzo por descubrir si realmente han sido secuestrados, han desaparecido por su propia elección, han sido asesinados, se han suicidado o han sido simplemente víctimas casuales. Los miembros del equipo reconstruyen el “día de la desaparición” detallando las 24 horas anteriores a la misma, e investigan y escarban en cada faceta de la vida de la víctima, siguiendo una regla simple: saber quién es la víctima para averiguar dónde se encuentra.

A pesar de todos sus esfuerzos, el equipo es humano, a veces sus errores les persiguen. Las cosas no siempre suceden según ellos desearían. Y a medida que se adentran en más casos, se va descubriendo parte de sus formas de ser, su personalidad y su vida.

En el estreno de esta sexta temporada el equipo de Jack busca al hijo sudanés adoptado de una famosa pareja, quien es secuestrado mientras está en casa. El equipo se pregunta si el secuestro está conectado con la fama de los padres o con el origen del niño. Además, participa en este episodio como estrella invitada el actor de Buffy Cazavampiros y Angel, James Marsters, en el papel de Grant Mars, un detective que ayudará a Vivian en un caso no resuelto.