Los nuevos episodios de “Prison Break” reservan nuevas sorpresas a los protagonistas, Michael Scofield (Wentworth Miller) y Lincoln Burrows (Dominic Purcell). La principal, descubrir que la doctora Sara Tancredo (Sarah Wayne Callies), novia de Michael, no está muerta como creímos al final de la tercera temporada.

La acción comienza con el plan ideado por los dos hermanos para escapar del penal panameño de Sona. Ambos están decididos a hacer justicia de una vez por todas contra La Compañía, el enigmático grupo responsable de la destrucción de sus vidas.

Una vez fuera de la prisión, Michael llegará a Los Ángeles donde una espía de La Compañía le demostrará que Sara está viva. Desde ese momento, encontrarla será el primer objetivo de los hermanos, ya que esto no sólo será el golpe definitivo para esta organización, sino que probará también su inocencia.

En su estrategia, contarán con el apoyo del agente de seguridad nacional Don Self (Michael Rapaport) y los ya habituales Mahone (William Fichtner), Sucre (Amaury Nolasco), Bellick (Wade Williams) y el experto informático Roland Glenn (James Hiroyuki Liao). Además, deberán sortear la amenaza constante de Wyatt (Cress Williams), un asesino contratado por La Compañía, y encontrar al desparecido T-Bag (Robert Knepper), el único que tiene en su poder un dato clave que puede ayudarlos a sortear el más difícil de los desafíos.