Esta temporada de Prison Break tendrá 22 capítulos.

Las razones que aporta para que tenga este número de episodios son que son los que el canal ha pedido a la productora y a pesar de las audiencias serán los que tendrá.

En esta nueva temporada los hermanos están decididos a vengarse de " La Compañía ", la organización que destruyó sus vidas y asesinó Sara (Sarah Wayne Callies), la chica de Michael. Van a Los Angeles, pero la historia tomará un giro inesperado cuando una de las agentes de "La Compañía", Susan B. Anthony (Jodi Lyn O'Keefe) confiese que Sara sigue viva. Con la ayuda del agente de seguridad Don Self (Michael Rapaport), reúnen a un grupo de aliados y viejos conocidos: Mahone (William Fichtner), Sucre (Amaury Nolasco), Bellick (Wade Williams) y el experto en computadoras Roland Glenn (James Hiroyuki Liao) para cumplir sus objetivos.

Sin embargo, también deben evadir al asesino de La Compañía, Wyatt (Cress Williams) y encontrar a T-Bag (Robert Knepper) quien, sin saberlo, tiene en su poder la clave que les permitirá concretar su objetivo. En el primer episodio "Scylla", Michael descubre noticias que cambiarán radicalmente sus planes; Michael y Lincoln reciben una oferta que no podrán rechazar; Mahone sufre una pérdida devastadora y T-Bag es abandonado durante su viaje a la libertad.