No obstante, el aspirante a odontólogo decidió renunciar a la Escuela de medicina, y se mudó a Los Ángeles donde comenzó como modelo y asistiendo a audiciones para anuncios, mientras que estudiaba y actuaba a tiempo completo.

Después de pocos meses, Duhamel obtuvo su primer trabajo de actuación interpretando a un pequeño personaje en la obra original de Oscar Wilde, The Picture of Dorian Gray. Poco después de la grabación, se mudó a la ciudad de Nueva York para unirse al elenco de All My Children, interpretando un papel que le mereció tres nominaciones al Daytime Emmy, incluyendo este año como Outstanding Supporting Actor (lo ganó en 2002).

Otros créditos de Duhamel en la televisión incluyen una aparición como estrella invitada en Ed o en Crossing Jordan. En el cine ha aparecido además de El chico de tu vida (2004 en Turistas en el 2006.