Entre los filmes de Huffman, se encuentra el reciente éxito cómico Raising Helen. Otros trabajos fílmicos incluyen Christmas with the Kranks, Transamerica, Magnolia, Arlington Road, The Spanish Prisoner y Reversal of Fortune.

Como actriz de teatro, ha aparecido en Broadway en Speed-the-plow de David Mamet, y ha trabajado junto a su esposo William H. Macy en las obras The Three Sisters y Boy’s Life. En 1997, Huffman se ganó un Obie por la producción Off-Broadway de Mamet de la obra Cryptogram. Es fundadora, junto con Macy y Mamet, de la Compañía de Teatro Atlantic.

Otros de sus trabajos en la televisión incluyen apariciones frecuentes en Frasier, Law & Order, The X-Files, The West Wing y Chicago Hope. También ha actuado en