Actualmente se reconoce como uno de los mejores actores de su generación.
James Todd Spader es hijo de Todd Spader y Jean Spader, ambos profesores pero él abandonó sus estudios para marcharse a Nueva York y estudiar interpretación en el Michael Chekhov Studio, consiguiendo debutar en el cine con “Team-Mates” (1978), una comedia que sería continuada por “Amor sin fin” (1981), drama romántico dirigido por Franco Zeffirelli.
Después de varios telefilmes Spader logró sus primeros papeles protagonistas en 1985 con el drama “Tuff Turf” (1985) y el thriller “La gran revancha” (1985), consiguiendo la fama con “La chica de rosa” (1986), comedia producida y escrita por John Hughes que estaba protagonizada por Molly Ringwald.
En 1987 contrajo matrimonio con la decoradora Victoria Wheel. Dos años después lograría el estrellato al protagonizar el título de Steven Soderbergh “Sexo, mentiras y cintas de video” (1989), film co-protagonizado por Andie MacDowell y Laura San Giacomo que le valió el premio al mejor actor en el Festival de Cannes.
Los años 90 fue su década más prominente a nivel popular con el protagonismo en títulos como “Malas influencias” (1990), thriller dirigido por Curtis Hanson y co-protagonizado por Rob Lowe, “Pasión sin barreras” (1990), título romántico que contaba con el protagonismo femenino de Susan Sarandon, “Stargate” (1994), película de ciencia-ficción realizada por Roland Emmerich, “Lobo” (1994), film de terror co-protagonizado por Jack Nicholson y Michelle Pfeiffer, o “Crash” (1996), película dirigida por David Cronenberg.
Además lideró al reparto en el año 2003 del creador y productor David E. Kelley en la serie El abogado (actuación por la cual ganó un Premio Emmy) y actuó en la serie Boston Legal (también de Kelley).